ZYNTEGLO (PRIMA CONOSCIUTO COME LENTIGLOBIN️).

IL PRODOTTO MEDICINALE DI TERAPIA GENICA DELLA COMPAGNIA BLUEBIRD BIO PER IL TRATTAMENTO DI PAZIENTI ADOLESCENTI E ADULTI TRASFUSIONI DIPENDENTI AFFETTI DA β-TALASSEMIA CHE NON HANNO UN GENOTIPO β0 / β0.

L’attuale cura di supporto consiste in un regime di trasfusioni di sangue croniche per tutta la vita per consentire la sopravvivenza insieme ad una terapia di chelazione del ferro per tenere sotto controllo il livello di ferro accumulato con le trasfusioni di sangue.

Zynteglo è una terapia genica. Viene somministrata solo una volta, con lo scopo di correggere definitivamente il difetto genetico che causa la talassemia. Zynteglo viene somministrato mediante una procedura simile al trapianto di midollo. La raccolta delle cellule staminali del sangue del paziente viene seguita dall’inserzione di un vettore “lentivirale” per correggere il gene difettoso nelle cellule del paziente. Con un condizionamento chemioterapico del paziente e infusione delle cellule staminali corrette nello stesso paziente si completa il processo.

Il programma di sviluppo clinico di Zynteglo è ancora attivo e riguarderà anche pazienti con la forma più severa di talassemia, cioè pazienti che hanno un genotipo β0/β0 e anche pazienti affetti da anemia falciforme o drepanocitosi.

Zynteglo️ ha️ ricevuto️ l’autorizzazione️ condizionata al️ commercio️ nell’Unione️ Europea️.️ Questo️ vuol️ dire️ che la compagnia Bluebird Bio dovrà fornire ogni anno nuove evidenze cliniche che verranno valutate dall’EMA. Questa autorizzazione al mercato da parte dell’EMA è la prima fase per Zynteglo verso il percorso di accesso ai pazienti.

L’opinione dell’EMA quando verrà confermata dalla Commissione Europea a Bruxelles permetterà a Zynteglo️ di️ ottenere️ ufficialmente️ l’autorizzazione️ in️ tutti️ gli️ Stati️ Membri️ dell’Unione️ Europea.

Dopo tale decisione inizierà la fase di negoziazione del prezzo e rimborso a livello di ciascun Stato Membro che valuterà il ruolo e l’uso di Zynteglo nel️ contesto️ del️ sistema️ sanitario️ di️ ciascun️ paese.

Contatto di AVLT per ulteriori informazioni

Dr. Michele Lipucci di Paola
Rappresentante Pazienti presso EMA

info@avlt.it
mlipucci@yahoo.com

Recentemente è stato costituito un “consorzio” di centri di ricerca sulla talassemia che operano nell’area euromediterranea, al quale è stato dato il nome di ITHANET. Ci spiega di che cosa si tratta?
ITHANET è un acronimo che significa “electronic infrastructure for the thalassemia research network”, ovvero infrastrutture elettroniche per la rete di ricerca sulla talassemia. Tale consorzio è costituito da 25 istituzioni provenienti da 16 differenti paesi. Il finanziamento ottenuto dall’Unione Europea (UE) è pari a 1.2 milioni di Euro e sarà finalizzato ad una serie di iniziative di grande interesse per realizzare l’obiettivo strategico del Progetto, ovvero la creazione di un sistema informatico che, attraverso seminari web, videoconferenze, gestione coordinata di protocolli sperimentali e dati clinici, possa portare allo sviluppo delle ricerche sulla talassemia e sulle emoglobinopatie correlate.
Il Progetto ITHANET è suddiviso in “Workpackages” (WP), ciascuno dei quali prevede specifiche fasi attuative. Uno tra i WP più importanti è quello che curerà le infrastrutture elettroniche (il partner responsabile di tale WP è CESNET, un istituto di ricerca della Repubblica Ceca). Ovviamente occorrerà in primo luogo verificare i livelli di connessione dei singoli partners identificando eventuali problemi da risolvere. Ogni partner dovrà possedere equipaggiamenti e strutture informatiche adatte al Progetto, e tecnologie compatibili con le attività previste (“media streaming”, videoconferenze, servizi web). Uno specifico Workpackage (WP3, coordinato dal Prof. Renzo Galanello , Università di Cagliari) si occuperà degli studi clinici. In primo luogo saranno sviluppate delle linee guida e degli standard per il trattamento clinico dei pazienti con beta talassemia. In secondo luogo si provvederà ad una raccolta dei dati clinici delle varie istituzioni partecipanti al Progetto. L’obiettivo è di creare una struttura multicentrica in grado di rispondere a richieste specifiche, anche provenienti da pazienti e familiari. L’attività di ricerca sarà coordinata attraverso videoconferenze e consulti on-line che riguarderanno anche casi complessi. Il Workpackage che ci vede sicuramente maggiormente coinvolti è il WP4 (coordinato dal Prof. John Old, Churchill Hospital, Londra, UK), che riguarda studi molecolari. Questo WP prevede di condividere metodi e protocolli per lo studio della talassemia. Saranno sviluppate banche-dati sui protocolli sperimentali, sui metodi (anche analitici), sui risultati innovativi, sul personale coinvolto in specifiche tematiche. Si prevede che questa attività porterà alla formazione di uno o più gruppi in grado di preparare e sottomettere programmi di ricerca competitivi nell’ambito del settimo Programma Quadro dell’Unione Europea. Il WP5 (coordinato dal prof. Giovanni Romeo, Fondazione Europea per la Genetica, EGF) riguarda il training e il trasferimento delle conoscenze. Questa attività coinvolgerà il Centro di Bertinoro (in Italia) e la EGF. Molti corsi dell’EGF saranno trasformati in corsi internet e saranno create strutture satelliti nelle istituzioni partecipanti a ITHANET. Il WP6 (coordinato dalla Prof. Marina Kleanthous, Cyprus Institute of Neurology and Genetics) ha come obiettivo quello di creare un portale (sito web) sulla talassemia e le altre emoglobinopatie. Il WP7 (coordinato dalla Thalassaemia International Federation, TIF) riguarda la cosiddetta disseminazione delle attività ITHANET nel mondo. Questa attività è di grande interesse per numerose ragioni. Tra esse ricordo la necessità di stimolare da un lato la diagnosi prenatale, dall’altro la ricerca su terapie farmacologiche alternative alla trasfusione e alla terapia chelante; a questo proposito, basti pensare alla difficoltà di numerosi paesi in via di sviluppo nel sostenere gli alti costi che queste patologie comportano per il trattamento terapeutico e gli alti consumi di sangue per le trasfusioni dei pazienti affetti dalle forme più gravi.
Si prevede che il Progetto ITHANET sarà la base per l’attivazione di futuri progetti sperimentali in collaborazione tra gli attuali partners. I partecipanti al Progetto includono tutte le maggiori istituzioni di ricerca europee attive nella ricerca sulle emoglobinopatie. Inoltre, sono presenti alcune istituzioni non europee del Mediterraneo e del Mar Nero. Questa presenza si giustifica con il fatto che la ricerca applicata in questo settore deve riguardare anche varianti genetiche di queste regioni, allo scopo di sviluppare protocolli terapeutici dedicati.

ITHANET ha tenuto la sua prima assemblea generale il 22-23 giugno scorso. Quali sono state le più importanti decisioni adottate?
Come per tutti i Network, ci siamo conosciuti e abbiamo impostato l’attività fino alla primavera del 2007. Abbiamo verificato il coinvolgimento delle varie istituzioni nelle fasi attuative previste nell’ambito di ITHANET. Il ThalLab si è reso disponibile per varie iniziative, le più importanti delle quali riguardano l’organizzazione dell’attività prevista nel WP4 (studi molecolari), nel WP5 (creazione e gestione di un sito web) e nel WP6 (disseminazione). Nel marzo 2007 si terrà la seconda Assemblea Generale , ad Atene. A margine di questa Assemblea, organizzeremo un meeting scientifico.

ITHANET dispone già del sito internet www.ithanet.eu. Che cosa vi potrà trovare chi è interessato in particolare al filone di ricerca sugli induttori di emoglobina fetale?
Una parte importante del Progetto ITHANET è dedicata alla realizzazione di un sito web che conterrà tutte le informazioni. Il sito è in fase di costruzione. Noi, insieme ad altri ricercatori (ad esempio Eitan Fibach ) saremo responsabili di organizzare un’area dedicata all’induzione di emoglobina fetale (HbF) per la terapia della talassemia. Parteciperanno a questa iniziativa tutti i gruppi di ricerca attivi nello sviluppo di nuovi induttori di emoglobina fetale, nonchè di sistemi sperimentali per facilitare l’identificazione di tali induttori. Inoltre, insieme all’ AVLT , potremmo curare la traduzione in italiano di alcuni settori del sito ITHANET di interesse per i pazienti e i loro familiari. E’ opportuno riuscire anche ad organizzare pagine web parallele, nelle quali i contenuti scientifici siano spiegati usando terminologie semplici e di facile comprensione anche per un pubblico non educato al linguaggio scientifico. Anche questi settori dovrebbero essere tradotti nelle varie lingue dei paesi partecipanti. E’ opportuno che ci si colleghi al sito (http://www.ithanet.eu) e che ogni commento o suggerimento che si intende proporre all’attenzione dei responsabili ci sia fatto pervenire tempestivamente.

Sarà possibile conoscere attraverso il sito quali sono i gruppi di ricerca che nel mondo si occupano di induzione di emoglobina fetale e quali forme di collaborazione tra loro saranno perseguite?
Certamente. Una prima anagrafe dei gruppi di ricerca ITHANET interessati all’induzione di HbF come strategia terapeutica per la cura della beta-talassemia è già disponibile e comprende (oltre al nostro ThalLab) tra gli altri Eitan Fibach (Israele), Frank Grosveld (Paesi Bassi), Marina Kleanthous (Cipro), George Patrinos (Paesi Bassi). E’ nostra intenzione rafforzare la collaborazione tra questi laboratori ed eseguire una indagine conoscitiva su tutti i gruppi di ricerca che, in ambito internazionale, lavorano su questo argomento. Questi dati saranno sicuramente inclusi nel sito web di ITHANET, non solo per facilitare le interazioni, ma anche per tenere aggiornate le Associazioni di malati e familiari sui risultati più innovativi e promettenti ottenuti.

L’inclusione del ThalLab in ITHANET è la presa d’atto della validità della ricerca del Laboratorio di Ferrara, già attestata da numerose pubblicazioni sulle più importanti riviste scientifiche internazionali. Ma quali vantaggi deriveranno al ThalLab da quella inclusione?
Il fatto che l’Università di Ferrara e il ThalLab siano parte di ITHANET è molto importante perchè
ci permetterà di rendere più saldi i rapporti di collaborazione già attivati, e di attivarne di nuovi. Va sottolineato che fanno parte di ITHANET molti istituti di ricerca clinica. Pertanto, utilizzando il Network, pensiamo di facilitare lo scambio di informazioni tra clinica, ricerca, pazienti e associazioni di pazienti. Speriamo di attivare nel prossimo Programma Quadro dell’Unione Europea un gruppo di ricerca sugli induttori di HbF che promuova una stretta collaborazione tra clinici, biologi cellulari e biologi molecolari in questo settore della ricerca applicata. Durante la prima Assemblea Generale ITHANET siamo stati proposti come eventuali coordinatori di tale Progetto di Ricerca. Infine, vorrei citare che un ruolo molto importante nell’attività relativa al WP7 (disseminazione dei dati, dei risultati e dell’informazione) sarà ricoperto dalla TIF ( la Federazione Internazionale sulla Talassemia), che sostiene l’attività di 59 paesi con alta predominanza di emoglobinopatie ereditarie (ad esempio talassemia, anemia falciforme, HbE). Attraverso ITHANET potremmo rinforzare forme di collaborazione tra TIF e associazioni per la lotta alla talassemia (soprattutto l’ AVLT ) e ad altre emoglobinopatie (in particolare l’anemia falciforme).

Tra i centri di ricerca consorziati in ITHANET c’è la European School of Genetic Medicine di Bologna, che ha organizzato il 3° corso sulla talassemia a Bertinoro di Romagna nei giorni 24-28 giugno scorso. Lei era il docente incaricato di trattare il tema dell’induzione di emoglobina fetale. Quali valutazioni dà del corso? Inoltre, ha potuto stabilire rapporti di collaborazione con altri docenti nella prospettiva di sperimentazioni cliniche con induttori di HbF? 
Un aspetto interessante del progetto ITHANET è la programmazione di corsi e di conferenze sulla talassemia seguibili in diretta nei vari paesi dai ricercatori del Network, da collaboratori e dalle Associazioni impegnate nella lotta alla talassemia. Ad esempio, il recente corso sulla Talassemia è stato trasmesso in diretta in un’aula del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare dell’Università di Ferrara. Tra i docenti di tale corso vorrei citare M. Angastiniotis (Nicosia, Cipro), A. Cao (Cagliari), D. Higgs (Oxford, UK), G. Ferrari (Milano), A. Piga (Torino), M.Tanner (Londra, UK), J. Philipsen (Paesi Bassi), S. L. Thein (Londra, UK). Gran parte delle tematiche rilevanti per lo studio della talassemia sono state affrontate. Il 24 giugno si è parlato di epidemiologia e prevenzione, di diagnostica prenatale e nuovi sviluppi della diagnostica molecolare. Durante i giorni 25 e 26 giugno si è discusso della regolazione dell’espressione dei geni per la globina, di terapia trasfusionale, di complicanze epatiche, di disordini endocrini e di terapia chelante. Il giorno 27 giugno si è parlato di fattori di trascrizione, di induttori di emoglobina fetale e di terapia genica della talassemia. Infine, il giorno 28 giugno sono stati programmati interventi sulla terapia basata su trapianto di midollo. Il corso è stato un’occasione per incontrare ricercatori potenzialmente interessati alla terapia basata su induttori di emoglobina fetale. Tra essi Marina Kleanthous (Cipro), Antonio Piga (Torino), Swee Lay Thein (Londra). Ritengo di assoluto rilievo la possibilità di attivare forme di collaborazione con clinici (tra essi, particolarmente interessata alle ricerche del ThalLab si è mostrata la Prof.ssa Thein ).

INTERVISTA AL PROF. ROBERTO GAMBARI
Docente di Biochimica Applicata alla Facoltà di Farmacia dell’Università di Ferrara; Direttore del Centro di Biotecnologie dello stesso Ateneo; Direttore del ThalLab; Chief Editor della Rivista Scientifica Minerva Biotecnologica.
L’obiettivo principale del ThalLab è quello di produrre molecole in grado di aumentare il livello di emoglobina fetale nei globuli rossi dei pazienti talassemici, così da consentire una riduzione o magari l’abolizione delle emotrasfusioni e quindi i carichi eccessivi di ferro negli organi vitali. Quali risultati sono stati finora ottenuti?

Durante la sperimentazione condotta dal ThalLab, negli ultimi anni abbiamo esaminato oltre duecento molecole rispetto alla loro capacità di indurre differenziamento eritroide (caratterizzato da accumulo di alti livelli di emoglobina) e produzione di HbF (emoglobina fetale). Abbiamo sempre seguito questa strategia: prima di tutto abbiamo effettuato analisi preliminari con cellule K562, che per la facilità di utilizzo ben si prestano a questi scopi. Individuate le molecole più promettenti, le abbiamo saggiate su cellule eritroidi umane (staminali del sangue che diventeranno globuli rossi) prelevate da donatori sani, in collaborazione con l’Ospedale di Rovigo, che ho il dovere di ringraziare per la disponibilità dimostrata in questi anni. Gli induttori di emoglobina fetale più promettenti sono stati infine utilizzati su cellule eritroidi provenienti da pazienti con beta-talassemia, in collaborazione con il Prof. Eitan Fibach, Hadassah University, Israele. Le analisi che eseguiamo per verificare l’induzione di HbF si basano su HPLC e RT-PCR quantitativa. La sperimentazione effettuata ha permesso di individuare almeno una decina di molecole che possiedono attività nell’indurre HbF ad alto livello, mostrando una tossicità (valutata in vitro sulle cellule utilizzate) inferiore all’idrossiurea, un farmaco che abbiamo scelto come riferimento poiché viene utilizzato nella terapia sperimentale della beta-talassemia. Tra le molecole identificate cito molecole basate su DNA, analoghi della distamicina, mitramicina, angelicina e numerosi analoghi strutturali della stessa, rapamicina e numerose altre molecole la struttura delle quali va mantenuta riservata sino a quando non avremo approntato il relativo brevetto. Desidero sottolineare che queste nostre ricerche sono state pubblicate su riviste di grande prestigio nel campo dell’ematologia (Blood, European Journal of Haematology, British Journal of Haematology, Haematologica). Inoltre, abbiamo prodotto un numero rilevante di brevetti, con l’aiuto anche dell’Università di Ferrara che, pur nelle difficoltà economiche, sta dimostrando grande attenzione su queste problematiche. I risultati prodotti ci hanno permesso di ottenere anche finanziamenti aggiuntivi, rispetto a quelli essenziali dell’AVLT di Rovigo, che ritengo di grande importanza strategica. Non abbiamo tralasciato infatti di richiedere finanziamenti per sostenere questo progetto ad alto livello. La ricerca sulla talassemia è stata inserita in progetti di ricerca approvati dalla Regione Emilia-Romagna, dalla Provincia di Ferrara, dal MIUR [Ministero Istruzione Università Ricerca]. Il nostro impegno in questa particolare attività (il reperimento di fondi per sostenere la ricerca) sarà sempre mantenuto costante. Vorrei, per concludere, accennare all’approvazione di un Progetto Spinner da parte della Regione Emilia-Romagna (che abbiamo intitolato GenTech-for-Thal), il cui obiettivo è verificare se i dati ed i brevetti in nostro possesso sono adatti al trasferimento tecnologico. Questa iniziativa dovrebbe facilitare il coinvolgimento di industrie farmaceutiche in questa attività che, come sappiamo tutti, ha come obiettivo finale la cura della beta-talassemia.
Tra le molecole da lei citate, una in particolare, in base alle sue pubblicazioni su riviste scientifiche, sembra ormai pervenuta a sicuri e ripetuti esiti positivi in vitro. Ce ne vuole parlare?

In effetti, una molecola ci ha sorpreso non poco per la sua attività “in vitro”. Il suo nome è “rapamicina” e in terapia viene utilizzata sotto la sigla “rapamune” in casi di trapianto di rene. Non desidero entrare nei dettagli del suo meccanismo d’azione. Tuttavia, vorrei puntualizzare che la rapamicina ha dimostrato possedere un’ottima attività nell’aumentare l’espressione dei geni per la globina gamma e la produzione di HbF in precursori eritroidi da sangue periferico isolato sia da soggetti normali che da pazienti affetti da beta-talassemia. Abbiamo inserito i dati più rilevanti in un primo lavoro pubblicato su British Journal of Haematology. Successivamente, abbiamo studiato cellule da 10 soggetti beta-talassemici confermando i dati precedentemente ottenuti. Ovviamente, abbiamo brevettato i risultati ottenuti con la collaborazione dell’Università di Ferrara e dell’AVLT di Rovigo.
Ritiene che la “rapamicina” possa essere ormai sperimentata sui pazienti? Se sì, come e quando?
Questo aspetto è, ovviamente, molto importante, delicato e da condurre nel rispetto della regolamentazione vigente. Ritengo che la ricerca “in vitro” abbia dato risultati molto superiori e promettenti rispetto alla ricerca “in vitro” riguardante molecole (mi riferisco ai butirrati e all’idrossiurea) già utilizzate in terapia sperimentale. Ulteriori ricerche potrebbero essere di utilità, come l’analisi degli effetti del trattamento su migliaia di geni attraverso analisi complesse utilizzando la tecnologia dei “microarray”. Non spetta a me affermare se le indagini pre-cliniche condotte siano sufficienti per avviare una sperimentazione su pazienti talassemici. Personalmente, ritengo che i dati qualificanti siano stati tutti ottenuti. Occorre, da questo punto di vista, che clinici interessati approfondiscano l’argomento, facendoci eventualmente sapere se sono necessarie sperimentazioni ulteriori su questa molecola, indicandoci eventualmente gli aspetti da approfondire. In questo settore, una fattiva collaborazione con industrie farmaceutiche è necessaria. A questo proposito, abbiamo contattato la Wyeth (proprietaria della molecola) e stiamo attendendo la sua risposta. Devo dire che la sperimentazione clinica con la rapamicina potrebbe essere facilitata in considerazione del fatto che il farmaco “rapamune” viene correntemente utilizzato, e questo dovrebbe dare garanzie sulla assenza di effetti collaterali rilevanti.
La ricerca sulla induzione dell’emoglobina fetale interessa anche i pazienti drepanocitici?
Non abbiamo eseguito esperimenti utilizzando cellule da pazienti con drepanocitosi. Tuttavia, esiste accordo nella comunità scientifica nel ritenere l’induzione di HbF come una strategia per la cura dell’anemia falciforme. Pertanto, numerose tra le molecole studiate potrebbero essere di interesse sia per la cura della beta-talassemia, sia per la cura dell’anemia falciforme.
Oltre alla “rapamicina”, quali sono le altre molecole su cui sta lavorando il ThalLab e quali tempi sono previsti per la loro sperimentazione, almeno in vitro, su cellule di pazienti talassemici?

Come ho già accennato, il ThalLab sta lavorando su molecole di varia natura, allo scopo di individuare le più promettenti. Ad esempio, stiamo studiando molecole di DNA in grado di modificare l’espressione dei geni per le globine. Inoltre, abbiamo iniziato un progetto di valutazione dell’attività di estratti da piante medicinali (che ci vengono spedite da Bangladesh, Pakistan, Libano, Egitto, Cina) allo scopo di identificare nuovi principi attivi in grado di indurre HbF. L’angelicina (una molecola molto promettente, che abbiamo recentemente brevettato come induttore di HbF) è stata identificata per analogia con alcune molecole di derivazione vegetale in grado di indurre differenziamento eritroide. Continuiamo ovviamente l’analisi di nuove molecole in grado di legare il DNA, seguendo un filone di ricerca “storico” del nostro gruppo. Entro due-tre
anni potremmo essere in grado di caratterizzare l’attività di una ventina di molecole di riferimento con le quali ci piacerebbe iniziare una sperimentazione “in vivo” sui topi talassemici sviluppati da Stefano Rivella, Cornell University, New York, con il quali il ThalLab ha da tempo iniziato un intenso programma di collaborazione.
Lei sta indagando anche altri campi di interesse per la talassemia. Ce ne vuole parlare?
Ci stiamo recentemente interessando di due aspetti che consideriamo di interesse applicativo. Un argomento riguarda l’induzione di “morte programmata” di osteoclasti. Queste cellule sono responsabili di fenomeni di degradazione dell’osso. Pertanto, indurre la loro morte programmata (conosciuta con il termine scientifico “apoptosi”) potrebbe essere importante nell’osteoporosi e in situazioni cliniche simili. Un altro settore di ricerca che stiamo cercando di valorizzare riguarda la diagnosi molecolare. Stiamo studiando la possibilità di eseguire diagnosi pre-natale non invasiva utilizzando piattaforme tecnologiche innovative e che potrebbero facilitare l’isolamento di cellule fetali da sangue periferico (ottenuto con un semplice prelievo di sangue) di donne in stato di gravidanza. Per la validazione biotecnologica di questi “Lab-on-a-chip” abbiamo ottenuto due importanti finanziamenti dal MIUR.

Docente di Biochimica Applicata alla Facoltà di Farmacia dell’Università di Ferrara; Direttore del Centro di Biotecnologie dello stesso Ateneo; Direttore del ThalLab; Chief Editor della Rivista Scientifica Minerva Biotecnologica.
Prof. Gambari, la collaborazione con l’Associazione veneta per la lotta alla talassemia di Rovigo dura dal 1996 e nel 2000 si è intensificata con la creazione del ThalLab. Come valuta questa esperienza con una associazione di volontariato?
L’esperienza di intensa collaborazione con l’AVTL è stata sicuramente positiva e, per quanto mi riguarda, del tutto nuova. Mi era già capitato di intraprendere ricerche applicate per associazioni private interessate allo studio di particolari malattie genetiche (Telethon) e neoplastiche (AIRC, Associazione Italiana Ricerca sul Cancro). Tuttavia, non mi era mai capitato di avere un rapporto personale così stretto con una Associazione, basato su frequenti scambi di opinioni e di informazioni, su frequenti incontri e conferenze telefoniche, su frequenti “missioni congiunte” presso piccole e medie imprese potenzialmente interessate ai prodotti delle nostre ricerche, sull’organizzazione di seminari divulgativi e di sensibilizzazione dell’opinione pubblica.

Qual è l’obiettivo principale della sua ricerca?
Il mio gruppo di ricerca si è da sempre interessato, in generale, del controllo dell’espressione genica in cellule normali e patologiche. L’obiettivo principale della ricerca del ThalLab è quello di identificare e caratterizzare molecole in grado di stimolare nell’adulto affetto da beta-talassemia la produzione di emoglobina fetale (HbF). Se riuscissimo ad ottenere questo risultato utilizzando molecole che non presentano effetti tossici collaterali, potremmo essere in grado di proporre una
terapia alternativa per la cura di questa malattia. E’ noto infatti che basterebbe incrementare la produzione di HbF fino ad arrivare al 30% del contenuto medio di emoglobina usualmente presente nei globuli rossi “sani” per ottenere risultanze cliniche molto importanti e rendere il malato affetto da beta-talassemia indipendente dal regime trasfusionale che, al momento, è l’intervento terapeutico più praticato.
Attualmente, il gruppo di ricerca che coordino è, penso, strutturato in modo da coprire tutti gli aspetti della ricerca, che spaziano dalla diagnostica molecolare, allo studio della regolazione dell’espressione genica, allo sviluppo di nuove biomolecole terapeutiche, allo sviluppo di sistemi per lo studio in vivo di induttori di HbF, allo sviluppo di terapie innovative per complicanze cliniche rilevanti, quali l’osteoporosi.
Ogni ricercatore, borsista e dottorando di ricerca ricopre un ruolo specifico e determinante nell’attuazione di questo programma di ricerca. Ad esempio la Dott.ssa Giordana Feriotto coordina le ricerche nel settore della diagnostica molecolare, che vede impegnata anche la Dott.ssa Giulia Breveglieri. Sosteniamo due borsisti (la Dott.ssa Laura Breda e la Dott.ssa Sara Gardenghi) a condurre ricerche presso la Cornell University di New York, sotto la supervisione del Prof. Stefano Rivella. La Dott.ssa Nicoletta Bianchi e la Dott.ssa Monica Borgatti sono le responsabili degli studi sui precursori eritroidi da sangue periferico. Il Dott. Mischiati coordina le ricerche utilizzando la tecnologia dei microarry e si occupa di traduzione del segnale. La Dott.ssa Ilaria Lampronti ha come obiettivo di ricerca lo studio delle proprietà di estratti da piante medicinali nell’indurre produzione di HbF. La Prof.ssa Roberta Piva, insieme alla Dott.ssa Letizia Penolazzi e alla Dott.ssa Elisabetta Lambertini, si occupano di mettere a punto strategie innovative per indurre morte programmata (apoptosi) in osteoclasti, come strategia per curare forme osteopeniche associate alla talassemia.

La nascita del ThalLab ha dato prospettive nuove alla sua ricerca?
La nascita del Thal-Lab ha soprattutto permesso di dare una organizzazione alla ricerca, che era condotta in modo estemporaneo, anche se ad ottimi livelli. Abbiamo molto presto pensato di realizzare una “Home-Page” del ThalLab, allo scopo di rendere visibili le iniziative a chi è in grado di utilizzare Internet. Tale sito (www.talassemiaricerca.unife.it) è aggiornato periodicamente e riporta tutte le attività e i risultati ottenuti dal ThalLab, dando anche informazioni generali sulle basi molecolari della talassemia, sulla sua terapia, nonché informazioni sui “link” utili. Ci siamo resi conto che la divulgazione avrebbe potuto essere molto importante, anche per avvicinare studenti delle scuole superiori all’argomento “talassemia”. Proprio per questo, mi sono reso disponibile a produrre un CD-ROM sulla talassemia, che abbiamo chiamato “Thal-World (Pianeta Talassemia)”, in collaborazione con l’ASL di Ferrara. Le problematiche riguardanti la talassemia sono organizzate su due livelli, uno per studenti delle scuole medie, l’altro per studenti delle scuole superiori ed universitari. Sempre nel campo della divulgazione dei risultati ottenuti, abbiamo coordinato la stampa di un numero monografico della rivista Minerva Biotecnologica, della quale sono il Chief Editor, sulla Talassemia: il titolo di questo numero speciale è stato “New trends in the Development of Molecular Diagnosis and Therapy of Thalassemia” ed è stato pubblicato nell’ottobre 2003 e presentato al Congresso Internazionale della TIF.
Da un punto di vista “romantico” devo dire che sono tornato indietro nel tempo. La ricerca sul differenziamento eritroide mi ha infatti impegnato sin dai primi passi compiuti nel mondo scientifico. A questo proposito, ho avuto la fortuna di laurearmi sotto la supervisione di quello che considero il mio “maestro” in campo scientifico, il Prof. Antonio Fantoni, con il quale mi sono laureato a Roma nel lontano 1977, e grazie al quale sono stato indirizzato all’esperienza all’estero, presso il Cancer Center della Columbia University, a New York. Erano quelli i tempi in cui la biologia molecolare muoveva i primi passi.
Da un punto di vista “pratico”, accanto alla nascita del ThalLab, l’accordo con l’AVTL prevedeva forme importanti di sostegno alla ricerca che in questi anni hanno permesso di acquisire strumentazioni e materiale di consumo, nonché attivare un numero importante di borse di studio per giovani ricercatori, senza i quali non avremmo certamente ottenuto i dati che abbiamo conseguito.

Quali sono i risultati più rilevanti dell’attività del ThalLab?
Non ho lo spazio per descrivere in modo dettagliato i risultati più importanti delle ricerche condotte presso il ThalLab. Tuttavia, desidero elencarli in breve. Negli anni tra il 2001 e 2003 abbiamo identificato una serie di molecole in grado di indurre HbF in cellule eritroidi isolate da soggetti normali e talassemici; nel 2003 abbiamo dimostrato per la prima volta un utilizzo di molecole basate sugli acidi peptido nucleici (PNA) come molecole decoy per fattori di trascrizione; nel 2003 abbiamo sviluppato oligonucleotidi a doppia elica che causano apoptosi di osteoclasti e utilizzabili nella terapia sperimentale dell’osteoporosi; nel 2004 abbiamo messo a punto un protocollo diagnostico innovativo, basato su biosensori, per identificare le quattro mutazioni del gene per la beta globina più frequenti nel nostro territorio, e cioè la beta°-39, la beta°IVS(I)-1, la beta+IVS(I)6 e la beta+IVS(I)110. Desidero sottolineare che tali risultati sono stati pubblicati su riviste scientifiche di altissimo prestigio, come Blood, Laboratory Investigation, Eur.J.Haematology, British J.Haematology, Haematologica, e, inoltre, sono stati oggetto di brevetti nazionali ed internazionali, il deposito dei quali è stato reso possibile dal continuo sostegno finanziario da parte dell’AVLT.

Il ThalLab ha importanti rapporti di collaborazione internazionali: ce ne vuole parlare?
Il ThalLab ha numerose collaborazioni con laboratori esteri. Le più solide sono con il Professor Stefano Rivella del Department of Pediatric Hematology-Oncology del Weill Medical College della Cornell University (New York, USA) e con il Professor Eitan Fibach, del Department of Hematology, Hadassah University Hospital, Jerusalem, Israel. Abbiano attivato con il Professor Fibach un accordo di collaborazione Italia-Israele finanziato dal CNR e dal MOS (l’equivalente del CNR in Israele). Infine, abbiamo recentemente attivato rapporti di collaborazione con altri ricercatori, con prospettive interessanti. Vorrei citare quello con il Dr. Mahmud Tareq Hassan Khan (International Center for Chemical Sciences, HEJ Research Institute of Chemistry, University of Karachi, Pakistan) sullo studio dell’effetto di estratti da piante medicinali sul differenziamento eritroide. Il Dr. Khan sta attualmente frequentando il ThalLab, usufruendo di una borsa di studio dell’UNESCO.

Qual è il compito affidato alle sue collaboratrici Dr. Laura Breda e Dr. Sara Gardenghi che sono andate a lavorare a New York nel Laboratorio del Prof. Stefano Rivella?
La Dott.ssa Laura Breda e la Dott.ssa Sara Gardenghi hanno numerosi compiti molto importanti da svolgere presso il Laboratorio diretto dal Professor Rivella alla Cornell University, New York. Il principale è sviluppare modelli animali (topi transgenici) utilizzando vettori lentivirali prodotti a Ferrara, allo scopo di valutare l’efficacia in vivo delle molecole induttrici di HbF sviluppate presso il ThalLab. I primi costrutti sono stati già prodotti e spediti a New York. Un secondo compito è quello di sviluppare protocolli di terapia genica della beta-thalassemia. Per entrambi questi progetti svilupperemo topolini talassemici, in particolare per le forme di beta-talassemia più comuni presenti nella nostra regione.

Il ThalLab è in possesso di diverse molecole che inducono in modo significativo emoglobina fetale. Quali sono le prospettive di un loro sviluppo farmaceutico?
Effettivamente, la ricerca intrapresa sulla identificazione di induttori di HbF ha portato ad identificare un numero notevole di molecole interessanti. Le più interessanti sono state da noi “protette” da specifici brevetti. Ad esempio, il brevetto PCT/IB03/02632 del 3 luglio 2003 (“A novel use of rapamycin and structural analogues thereof”) riguarda la rapamicina, e il brevetto PCT/IB03/03462 del 30 luglio 2003 (“A novel use of angelicin and structural analogues thereof”) riguarda l’angelicina. A mio giudizio, le molecole su cui puntare sono la mitramicina, l’angelicina e la rapamicina, e la ricerca, nel prossimo futuro, si dovrà concentrare anche a valutare decine e decine di analoghi di queste molecole.
Le prospettive nello sviluppo farmaceutico delle nostre ricerche sono però fortemente condizionate dal fatto che i farmaci in grado di curare la talassemia sono considerati “farmaci orfani”, poiché questa malattia non è frequente. Per questo motivo risulta molto difficile convincere industrie farmaceutiche ad investire in questo settore. Penso che l’individuazione di partners industriali da coinvolgere nel trasferimento tecnologico dei nostri risultati sarà uno dei principali obiettivi del ThalLab nel prossimo futuro.
Sotto questo aspetto, va fatto notare che alcune delle molecole studiate come induttori in vitro di HbF sono utilizzate già in terapia, anche se per altre patologie. Qualora si rivelassero efficaci in vivo, i tempi necessari per una applicazione clinica potrebbero essere più brevi del previsto, poiché farmacocinetica e farmacotossicità sono già note.
Per il futuro, sto seriamente pensando di lavorare per la creazione di uno “Spin-off accademico” che faciliti anche l’individuazione di partners industriali

Il ThalLab dispone di mezzi finanziari sufficienti?
La situazione del ThalLab, a mio avviso, è buona perché ad esso viene destinata parte dei numerosi finanziamenti di origine pubblica e privata (MURST-COFIN, MURST-FIRB, AIRC) su cui può contare il mio gruppo di ricerca.
Tuttavia, oltre all’intervento rilevante e determinante dell’AVLT di Rovigo, servirebbero altri finanziamenti dedicati alla ricerca sulla talassemia perché, a parte la qualità della ricerca, la “quantità” della sperimentazione traducibile in “prodotti della ricerca” dipende in larga misura dal numero di ricercatori coinvolti e dal livello dei finanziamenti ottenuti.

Premesso che con precedente Accordo di collaborazione, firmato il 18 luglio 2000, tra il Centro di Biotecnologie dell’Università di Ferrara (CBF) e l’Associazione Veneta per la Lotta alla
Talassemia (AVLT) di Rovigo era stato costituito un “Laboratorio di ricerca sulla terapia farmacologica e farmacogenomica della talassemia” (Thal-Lab), con sede presso lo stesso
Centro di Biotecnologie;
che l’Accordo aveva validità quadriennale, dall’1.7.2000 al 30 giugno 2004;
che l’AVLT si era impegnata a finanziare l’attività di tale Laboratorio con una somma di
500 milioni di vecchie lire, pari a 258.228 euro;
che, al 31 dicembre 2003, l’AVLT aveva già speso per il Laboratorio la somma di euro 281.603,70;
che CBF e AVLT valutano positivamente i risultati finora raggiunti;
che, concordemente, ritengono conclusa al 31 dicembre 2003 la collaborazione prevista dall’Accordo del luglio 2000;I
Riconferma della collaborazione

CBF e AVLT decidono di riconfermare la loro collaborazione con il presente Nuovo Accordo.

II
Piano quinquennale 2004-2008
Il “Piano quinquennale 2004-2008” “Nuove frontiere della ricerca sulla talassemia nel campo della diagnostica molecolare e della terapia farmacologica e farmacogenomica”, approvato dal Consiglio Direttivo del Laboratorio nella riunione del 16 luglio 2003, fa parte integrante del presente Accordo e costituisce la base dell’attività del Thal-Lab.

III
SedeLa sede del Laboratorio è presso il Centro di Biotecnologie dell’Università di Ferrara (CBF).

IV
Responsabile e Consiglio Direttivo
Il Laboratorio è diretto da un Responsabile, coadiuvato da un Consiglio formato dallo stesso Responsabile, dai ricercatori coinvolti e dai rappresentanti dell’Associazione. Il Consiglio programma e valuta l’attività riunendosi almeno due volte all’anno.

V
Programmi e Relazioni
All’inizio di ogni anno, il Responsabile del Thal-Lab presenta all’Associazione il programma scritto di attività e, alla fine dell’anno, consegna alla stessa Associazione una relazione scritta sull’attività svolta.

VI
Risorse messe a disposizione dal CBFLe risorse messe a disposizione del Thal-Lab da parte del CBF sono indicate nel “Piano quinquennale 2004-2008”.

VII
Risorse messe a disposizione dall’AVLTL’AVLT si impegna a spendere per il Thal-Lab la somma di euro 100.000 per ogni anno di attività prevista dal “Piano quinquennale 2004-2008”.
Tale somma sarà utilizzata per assegnazione di borse di studio, acquisto di materiale di consumo, deposito di brevetti, acquisto di piccola strumentazione, missioni, ecc.

VIII
Modifiche
Eventuali modifiche al presente Accordo dovranno essere approvate sia dal CBF che dall’AVLT.